中国古代习惯将疾病称为“疾疫”，其中“疾”是普通的、一般不具传染性的疾病，“疫”指流行性传染病，这种分法符合现代医学的观点。世界卫生组织有关报告指出，危害人类健康最严重的疾病有48种，其中属于传染病的就有40种。相比而言，“疫”比“疾”更可怕，它每次大规模发生都会给人类造成严重灾难，中国自商周时代起到近代，有文字记载的疫情频频发生，其中大疫至少有500次，多次出现“白骨露于野，千里无鸡鸣”的悲惨景象。
在与疫病作斗争的过程中，人们发现可以通过有限度的主动感染方式，使人体对某种传染病产生特异性免疫功能，从而避免疫病的发生。东汉王充在《论衡》中提出“夫治风用风，治热用热，治边用密丹”，他将这种方法称为“以类治之”，通俗一点儿说也就是以毒攻毒，这种治疗思想在中国最早的医学著作《黄帝内经》中就有阐述，《黄帝内经》认为治病要用“毒”药，没有“毒”性的药治不好病。
虽然古代的人们对疫病的认识还十分有限，难以从机理上全面揭示疫病并提出科学的防疫措施，但以毒攻毒的免疫观仍然具有朴素的科学道理。这是因为，在人的身体中有一些先天性免疫功能，被归结为人体的“非特异性免疫”，除此之外，还可以通过一定途径得到“获得性免疫”，它虽不是人类生来就有的，但通过感染某种病原体或接种该病原体的疫苗可以产生针对该种疫病的抗体，从而达到免疫功能。
以毒攻毒的免疫观是何时开始应用于实践的？由于文字记载有限，这方面的早期临床探索与应用情况已不得而知。最早的文字记载出现在东晋葛洪所著的《肘后方》中，该书又名《肘后备急方》，是中国第一部临床急救手册，主要记述了各种急性病症及某些慢性病急性发作的治疗方法，对天花、恙虫病、脚气病以及恙螨等的描述都属首创。
《肘后方》载有“治卒有猘犬凡所咬毒方”，也就是狂犬病的治疗办法，其中一个办法是：“乃杀所咬之犬，取脑敷之，后不复发。”意思是，把咬人的狂犬杀了，把它的脑浆取出来敷在被咬的地方。这种方法是人们在长期实践中总结出来的，为了不患上某种同样的疫病，人们用捣碎、研磨等物理办法把发病个体的组织、脏器等制成“药物”，其作用相当于原始疫苗。
这种办法虽然原始，却有一定的科学道理。最早制造出现代意义上狂犬疫苗的是法国微生物学家巴斯德，他领导的研究小组在十九世纪末制备狂犬病疫苗时，一开始想采取体外培养的方式获取狂犬病病毒，但都失败了，最后发现在感染该病毒动物的脑组织和脊髓中存在大量病毒，于是设法将其接种到家兔的脑中，经过处理后制备出了狂犬病疫苗。
在古代的各类传染病中，天花是一种令人谈虎色变的病种，它是由感染天花病毒后引起的，感染后会出现严重的寒战、高热、乏力、头痛、四肢及腰背部酸痛等症状，皮肤上成批地依次出现斑疹、丘疹、疱疹、脓疱等，有较高的致死率。
在中国早期古籍中把天花称为“虏疮”，相传它是由战俘传入中国的，最流行的说法是，东汉初年马援“击虏”，随后天花开始大面积传播，那次战争发生在汉光武帝建武二十年（44年），马援凯旋回朝后清查人数，发现近一半的将士并非死于征战，而是死于“瘴疫”，通常认为这里的“瘴疫”主要指的就是天花。以后，天花又被称为“豆疮”或“痘疮”，这是因为天花发病时会产生疱疹、脓疱，痊愈后会留下瘢痕。天花不断发威，一直到明清时代仍然是致死率极高的流行性疫病。明代医学著作《痘疹世医心法》记载：“嘉靖甲午年（1534年）春，痘毒流行，病死者十之八九。”
为了应对天花肆虐，人们进行了艰辛的探索。葛洪在《肘后方》中就记录了两个治病药方，其一是：用上好的蜂蜜涂抹全身，或者用蜂蜜煮升麻，大量饮用。另一个方法是：用水煮升麻，用绵蘸着涂抹疮面，如果用酒浸渍升麻更好，但会剧痛难忍。
但是，天花作为烈性传染疾病，注射疫苗才是最好的方法。中国古代医学有以毒攻毒的传统，也有在狂犬病、伤寒病等方面类似疫苗方法进行治疗的实践，针对天花，人们逐渐探索出了接种“人痘”来阻止其传染的手段。所谓“人痘”，就是用人所感染的天花病毒为材料，主动地让未感染的人接触这种毒素，以达到产生天花病毒抗原体的目的。
这种方法最早较为简单，主要有“痘衣法”（取天花患儿的贴身内衣给没有患过天花的孩子穿上几天）和“痘浆法”（在天花患者疮口处用棉花蘸脓水等所谓“痘浆”塞入被接种者的鼻孔里）两种方法，虽然容易操作，但成功率不高，于是人们进行了改进，又发明了“旱苗法”，将天花结的痂取下，研成细末，用一个弯曲的管子吹入被接种者的鼻孔。但这种办法也有缺陷，“旱苗”进入鼻腔后往往会刺激鼻黏膜，使鼻腔内的分泌物增多，造成接种失败。
于是人们又进行了改进，发明了“水苗法”，将痘痂研为细末，用净水或人乳调匀，把干净的棉花摊成薄片，用棉花裹着被调好的痘苗，团成枣核状，用线拴着塞入鼻孔中，12小时后取出。这种方法的成功概率更高，是古人总结出来接种“人痘”效果最好的方法。
“人痘”接种法很早就在中国开始了应用，清代医学著作《牛痘新书》认为：“自唐开元间，江南赵氏，始传鼻苗种痘之法。”在孙思邈《千金要方》中也有“取患疮人疮中汁黄脓敷之”这样的治疗方法记载。不过，由于相关记载较为简略，所以也有人认为“人痘”接种法诞生于宋朝。还有一些学者认为，明代隆庆年间宁国府太平县天花流行，当地的医师们用“人痘”接种法进行防疫，这才是人类历史上最早将“人痘”接种法大规模应用于临床治疗的标志。
即便认为“人痘”接种法成熟运用于临床实践是在十六世纪明朝中叶，那也是一件了不起的事。这种办法拯救了成千上万人的生命，清代另一部医学著作《种痘新书》记载：“种痘者八九千人，其莫救者二三十耳。”法国哲学家伏尔泰曾在《哲学通讯》中专门称赞过中国人的这种伟大创造：“这是被认为全世界最聪明、最讲礼貌的一个民族的伟大先例和榜样。”